Santiago Ramón y Cajal estaba fascinado por el cerebro. Pasó incontables horas encorvado sobre su microscopio y dibujando a mano alzada lo que veía: las células cerebrales y los circuitos neuronales. Esas ilustraciones, que siguen siendo útiles, le han valido el apelativo de ‘cartógrafo del cerebro’. Hoy, 150 años después, entramos en una nueva era: «Hemos creado un GPS del cerebro», explica desde Seattle Ed Lein, investigador en el Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro. Lein y el centro desde el que nos habla han jugado un papel fundamental en un proyecto de enormes dimensiones: confeccionar un atlas del cerebro humano.

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Hace algunas semanas se publicaban 21 artículos en tres revistas científicas de primer orden. Unidos bajo el paraguas de la Iniciativa Brain (www.biccn.org), han participado decenas de centros de investigación de todo el mundo. Su objetivo: ubicar la posición exacta de cada una de las células del cerebro, con sus características y sus funciones, así como con su composición genética. Una tarea titánica. El ‘bosque inextricable’ que describió Ramón y Cajal contiene muchos miles de millones de células. «De momento, hemos conseguido un primer borrador», explica Lein. «Pero nos encontramos ante un momento fundacional que transformará el modo en que entendemos el cerebro y cómo tratamos sus enfermedades».

XLSemanal. Se han publicado dos decenas de trabajos de golpe. Es llamativo.

Ed Lein. Abordar algo tan complejo como el cerebro requiere que muchos laboratorios trabajen juntos. No lo puede afrontar uno solo.

XL. ¿Qué es un atlas celular del cerebro?

E.L. Un mapa completo del cerebro que incluya los distintos tipos de célula que lo componen. El desafío es enorme. Las técnicas tradicionales no permitían hacerlo, pero ahora sí disponemos de esas herramientas.

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El estudio del cerebro, a fondo. Ed Lein se encarga de dirigir el Departamento de Tipos de Células Humanas, donde crea atlas celulares exhaustivos del cerebro humano y de primates. Además, trabaja en averiguar los motivos de las alteraciones del cerebro con el alzhéimer y en crear herramientas para la orientación genérica de los tipos de células cerebrales.

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XL. ¿Cuáles son?

E.L. Vienen de un lugar inesperado: de la genómica. En vez de intentar definir una célula por su forma o por lo que hace, ahora lo hacemos por sus genes, que son los que dotan a la célula de sus propiedades.

XL. Usted habla de una nueva era en la comprensión del cerebro.

E.L. Porque hasta ahora era imposible hacer un mapa celular. Y hay un motivo: hay miles de tipos de células distintas en el cerebro. Uno de los artículos que se acaban de publicar afirma que hay más de 3000 tipos distintos. Muchos más que en cualquier otro órgano. Por eso, tener un mapa es muy útil.

XL. Es importante porque permitirá saber la ubicación exacta de cada célula.

E.L. Es un reto descomunal. El cerebro es muy grande, está compuesto de más de 80.000 millones de neuronas. Ir de lo micro (la célula) a lo macro (la arquitectura del cerebro) es un desafío extremo.

XL. ¿En qué punto estamos?

E.L. Podemos ubicar qué tipos de célula hay en distintas áreas neuronales. Es lo que hemos hecho en este conjunto de artículos publicados recientemente.

XL. ¿Y el siguiente paso?

E.L. Trasladar el resultado obtenido a las coordenadas espaciales que obtendrías en una resonancia magnética.

XL. Usted ha comparado lo que están haciendo con entender cómo está hecho un teléfono móvil.

E.L. Es una buena analogía. Lo que hacemos se parece a un proceso de ingeniería inversa: necesitas descomponer el dispositivo hasta llegar a sus piezas más pequeñas. Entender cuáles son sus componentes. Pero luego hay que reconstruirlo, encontrar los circuitos que conectan esos componentes y el software que lo organiza.

XL. ¿Sus investigaciones podrían influir en el desarrollo de la inteligencia artificial?

E.L. Es una pregunta fascinante. De hecho, mucha gente está pensando intensamente en qué relación existe entre cómo aprende el cerebro humano y el modo en que una red artificial intenta hacer algo similar.

XL. ¿En qué se parecen?

E.L. Una cosa claramente distinta es que en un circuito electrónico o en una red neuronal artificial hay muy pocos tipos distintos de componentes: simplemente creas muchos y los conectas. El cerebro lo hace de otro modo. Tiene muchos tipos de componentes distintos.

XL. Las células…

E.L. Exacto. Eso no ocurre en una red neuronal artificial. ¿Por qué tiene el cerebro tantas unidades distintas?

XL. Dígamelo, ¿por qué?

E.L. Una pregunta fascinante. ¿Por qué el cerebro es tan complejo? ¿Es necesario? ¿O es un producto de la evolución que ha resultado tan funcional que no hay un motivo para cambiarlo? No sabemos la respuesta. Pero una cosa sí está clara: la arquitectura celular básica, al menos entre los mamíferos, es similar. Y extremadamente similar en las especies cercanas a nosotros.

XL. ¿Nuestro cerebro es parecido al de un ratón?

E.L. Tendemos a pensar que el humano tiene que ser mucho más complicado. Y, de hecho, es mucho más grande y tiene más regiones que el de un ratón, desde luego. Pero, al mismo tiempo, son muy parecidos.

XL. Me estoy perdiendo, entonces ¿qué nos hace humanos?

E.L. La complejidad excepcional de las células que componen nuestro cerebro, su elevada especialización. Algo que ocurre conforme avanzas en la línea evolutiva.

XL. ¿En qué sentido?

E.L. Piensa en el antebrazo. Tiene una estructura similar en todos los mamíferos, pero puede adoptar formas muy diferentes: una aleta, una pezuña… y una mano. Algo parecido ocurre con las células: ves los mismos tipos, pero pueden especializarse mucho.

XL. ¿Y la diferencia entre el cerebro humano del humano actual y el de los primates?

E.L. Uno de los estudios publicados comparó tejido humano con el de nuestros parientes más cercanos, los primates. Aunque han visto que las células presentes son básicamente las mismas, hay genes que se usan de distinta manera o el circuito que las une es distinto, también pueden estar presentes en distintas proporciones. Y el resultado difiere. Además, las células del ser humano son más plásticas, capaces de cambiar y aprender. Y esto podría explicar la capacidad cognitiva de nuestra especie.

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Las mariposas del alma. A la izquierda: las neuronas piramidales —presentes en áreas del cerebro como el córtex cerebral y el hipocampo— dibujadas a mano por el premio Nobel Santiago Ramón y Cajal en 1904. Las bautizó como «mariposas del alma, cuyo batir de alas quién sabe si esclarecerá algún día el secreto de la vida mental». Ese día podría estar más cerca que nunca gracias a los descomunales esfuerzos por ‘mapear’ cada célula del cerebro. A la derecha: una reconstrucción digital en tres dimensiones de la neurona piramidal elaborada a partir de una micrografía (imagen obtenida por microscopio) en el Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro.

XL. Ya han identificado 3300 células distintas. Pero ¿cuántos tipos distintos podría haber?

E.L. La cifra podría duplicarse… En ratones hemos encontrado unos 5000 tipos distintos, y cabe esperar que el cerebro humano sea, al menos, igual de complejo.

XL. Si lo que han presentado es un borrador, ¿cuándo esperan tener el mapa completo?

E.L. En cinco años.

XL. ¿Solo? Es lo mismo que tardaron en completar el cerebro del ratón.

E.L. La tecnología actual permite que seamos cada vez más rápidos.

XL. ¿Sabremos entonces qué nos diferencia como individuos?

E.L. Todos tenemos los mismos tipos de células en el córtex o el neocórtex. Pero pueden tener proporciones distintas. A lo mejor tú tienes más oligodendrocitos [células que sirven de soporte al sistema nervioso central] que yo o yo tengo más neuronas excitatorias que tú.

XL. ¿Y en qué se traduce? ¿Influye en nuestro carácter, inteligencia?

E.L. Todavía no tenemos del todo claro cómo interpretar estos datos. Eso es lo que queremos llegar a explicar: qué nos hace diferentes o por qué tenemos distintas capacidades o somos más susceptibles a una enfermedad.

XL. Otra sorpresa: que la mayor variedad se produce en las partes más profundas –y primitivas– del cerebro.

E.L. Ha sido una conclusión muy interesante. Resulta que el grueso de la complejidad celular se encuentra en las partes más antiguas desde un punto de vista evolutivo. Conforme te adentras en las regiones más profundas, hay muchas células que resultan difíciles de categorizar.

XL. ¿Qué significa esto?

E.L. Nuestra tarea ahora es descifrar qué hacen esas células. Pero las que conocemos en esas regiones más profundas a menudo regulan funciones muy específicas, como la respiración. Quizá muchas de estas células tengan funciones muy específicas. Seguramente haya una división del trabajo importante en estas áreas profundas.

XL. Una vez identificados esos tipos de célula, ¿qué hacemos con esa información?

E.L. Puedes hacer muchas cosas. Si descubres que un gen está relacionado con una enfermedad, puedes preguntarte qué células lo tienen. Ya no hablaremos de una enfermedad cerebral en general, sino de una enfermedad que afecta a un tipo particular de células. Nunca habíamos llegado a nivel de detalle.

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Cultivar cerebros. El trabajo en el Instituto Allen no es solo computacional. Empieza con cerebros reales, normalmente ‘muertos’, pero también cultivan células de cerebro vivo, aunque suene a cuento de terror… «No lo es en absoluto», nos explican. Cuando un neurocirujano interviene para tratar una epilepsia o un tumor cerebral, suele retirar porciones de tejido cortical. Normalmente se descarta, pero ahora se puede ‘reciclar’ y se cultiva en laboratorio.

XL. Se traducirá en tratamientos o medicamentos.

E.L. Claro. Si sabes dónde tienes que mirar, podrás diagnosticar antes y desarrollar tratamientos orientados a, digamos, prevenir el deterioro de una célula concreta.

XL. ¿Para qué enfermedades? ¿Depresión, demencia, epilepsia?

E.L. Un mapa del cerebro te permitirá ver, por ejemplo, cómo la alteración de un gen perturba los circuitos del cerebro y lleva a un declive cognitivo. Esta perspectiva celular es un hito en el estudio de enfermedades que seguimos sin entender bien, como el alzhéimer.

XL. ¿En qué se diferenciarán esos nuevos tratamientos?

E.L. Con el alzhéimer, por ejemplo, las terapias actuales se centran en retirar una proteína, la beta amiloide o la proteína Tau. Pero quizá sea más útil averiguar a qué células afecta antes la enfermedad y evitar así que empiece el proceso.

XL. ¿Lo sabemos?

E.L. Hay casos más claros, como el párkinson. Sabemos que las células dopaminérgicas son responsables de muchos de sus efectos. En otras, como las enfermedades psiquiátricas, es mucho más complicado. No sabemos qué genes están involucrados y seguramente serán muchos; esas enfermedades multigénicas son un gran desafío.

XL. Una de las cosas que se plantean es usar donantes vivos para estudiar el cerebro.

E.L. La falta de acceso a tejidos vivos del cerebro es uno de los retos en neurociencia. Eso nos limita mucho. A veces obtenemos tejidos provenientes de intervención quirúrgica, en caso de epilepsia o extirpación de tumores.

XL. Pero son tejidos dañados.

E.L. Los que están lejos de la patología están bastante sanos y se pueden mantener con vida. Hay muchas técnicas que podemos usar para medir las propiedades eléctricas de sus células o su anatomía, como ya hizo Ramón y Cajal.

XL. Menciona a Ramón y Cajal. ¿Estamos completando su sueño?

E.L. Sí. Esto es la versión moderna de lo que él intentó hacer: ver el sistema nervioso como una red de componentes individuales que adoptan formas y tamaños muy diferentes.

XL. ¿Le sorprendería al propio Ramón y Cajal el resultado?

E.L. Quizá él no pudo apreciar la diversidad, el hecho de que existan miles de tipos de células. Pero el concepto de que el sistema nervioso se compone de muchas células distintas es suyo. Y esto es lo que describirán estos atlas, eso que Ramón y Cajal trataba de descifrar. Esto va a ser como un GPS del cerebro.

XL. Que nos oriente a través de ese bosque con miles de árboles, como lo describía el científico español.

E.L. Nos permite crear un censo de estos árboles. Y ubicarlos en el mapa con una altísima resolución.

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